دانلود پایان نامه

برای درمان انواع گستردهی از تشنج مفید باشند. شواهدی که این نتیجه را تأیید میکنند داروهای ضدصرع فنی توئین۱۲، زونیسامید۱۳، والپروات سدیم ۱۴و داروهای ضدصرع دسته سوکسینیماید۱۵ هستند که مهارکننده کانالهای کلسیمی نوع T هستند (Twombly et al., 1988).

۱-۴-۱- کانال‌های کلسیمی نوع T

کانالهای کلسیمی با ولتاژ فعّالسازی پایین یاT-Type از لحاظ عملکردی با دیگر اعضای خانواده کانالهای کلسیمی دریچه‌دار وابسته به ولتاژ متفاوت است و چند ویژگی منحصر به فرد دارند.
۱. در یک دوره دپولاریزاسیون طولانی جریان عبوری از این کانالها گذرا است.
۲. کانالهای کلسیمی نوع Tبه دلیل آستانه ولتاژ پایین به صورت منحصر به فرد بعد از یک دپولاریزاسیون کم غشایی شروع به باز شدن میکنند. این کانالها نخستین پاسخگو به دپولاریزاسیون هستند. این توان پاسخگویی، آنها را قادر به تنظیم تحریکپذیری میکند.
۳. همپوشانی فعّال و غیر فعّال شدن کانالهای کلسیمی نوع T در پتانسیل نزدیک به پتانسیل استراحت غشای نورونی، احتمال بروز جریانات پنجره‌ای۱۶ را به وجود میآورد. که در آن بخشی از کانالهای نوع T در حالت باز باقی میمانند و به موجب آن یک جریان پایه رو به داخل از یونهای کلسیم رخ میدهد که در ایجاد الگوی فعالیت نورونی شرکت میکند (McRony et al., 2001).
جریانات پنجرهای نقش مهمّی در تعیین تحریکپذیری عصبی ایفا میکنند. از جمله بر مسیرهای سیگنالینگ وابسته به کلسیم، پتانسیل غشا و الگوی تولید پتانسیل عمل نورونها اثر میگذارند، در حالی که بر فرکانس فعّالیت تونیک مؤثّر نیستند (Williams et al., 1997).
۴. ورود کلسیم از طریق کانالهای کلسیمی نوعT ، یک آبشار دپولاریزاسیون را ایجاد
میکند که سبب القاء اسپایکهای کلسیمی تحت عنوان “Low threshold calcium spikes” میشود که به موجب آن الگوی ” Burst firing ” ایجاد میشود (Todorovic et al., 2013).

۱-۵- داروهای کنترل صرع

متداول‌ترین روش پیشگیری و درمان صرع استفاده از داروهای سنتزی ضدصرع است که با تأثیر بر زیرساختارهای سلولی دخیل در عملکرد سیناپس ها و کانالهای یونی، از بروز الگوی فعّالیت صرعی در کانون صرع جلوگیری کرده و یا گسترش آن به سایر نواحی و بروز تشنج را مهار می‌کند (Bialar and White, 2010). تحقیقات نشان دادهاند تنها در ۵۰% از بیماران، علائم بیماری با داروهای ضدصرعی معمول و در دسترس، درمان شده است. از ۵۰% باقیمانده، حدود ۲۰% به طور مؤثّر درمان نشدهاند، یا درمان با اثرات جانبی شدید همراه بوده و حدود ۳۰% از بیماران نیز مبتلا به صرع مقاوم هستند (Madsen et al., 2009). تنها راه درمان مؤثّر برای مهار تشنجات صرعی استفاده از داروهای سنتزی ضدصرع است که یک متخصص باید در انتخاب یک دارو اثر بخشی، ایمنی، هزینه، تحمل و عوارض جانبی را مدنظر قرار دهد. البته برای استفاده از دارو دو نکته مهم وجود دارد: سن شروع بیماری و درجه شدّت حملات، که به آستانه تخلیهپذیری مغز بستگی دارد.

۱-۵-۱- مکانیسم عملکرد اتوسوکسیماید

اتوسوکسیماید دارویی انتخابی برای درمان صرع غائب است (Glauser et al., 2010). پیشنهاد شده است مکانیمسی که از طریق آن اتوسوکسیماید بر تحریک‌پذیری عصبی تأثیر می‌گذارد شامل مسدود کردن کانال‌های کلسیمی نوع T است که بسته شدن آن باعث کاهش جریان کلسیمی میشود، و ممکن است شامل اثرات این دارو بر روی ردههای دیگری از کانال‌های یونی هم باشد. تراکم این نوع کانال‌ها در دندریت نورونها است (Coulter et al., 1989). ممکن است عملکرد کانال‌های کلسیمی نوع T، تأثیرات اتوسوکسیماید بر ترشح GABA را در برگیرد. Luhman و همکارانش در سال ۱۹۹۵ نشان دادند که یک اختلال در مهار GABA در قشر مغز موش مدل ژنتیکی صرع غائب بروز میکند. همچنین تعدادی جهش در
گیرندههایGABAA با صرع غائب کودکی مربوط استMacdonald et al., 2010) ). اتوسوکسیماید با کاهش دادن جریانات سدیم در سلول‌های تالاموکورتیکال موش صحرایی، صرع غائب را مهار می‌کند (Leresch, 1998). همچنین این دارو به هایپرپلاریزه کردن سلول‌های انتورینال کورتکس تمایل دارد و به طور روشن، تحریک پذیری آنها را کاهش
میدهد (Polack and Charpier, 2009). اتوسوکسیماید از طریق دستگاه گوارش کامل و سریع جذب می‌شود، در کبد متابولیزه می‌شود و فاقد سمیت کبدی است. از طریق کلیه‌ها دفع شده و به پروتئین‌های پلاسما متصل نمیشود (Katzung et al., 2010). به دنبال Infusion مستقیم اتوسوکسیماید به داخل تالاموس موش های صحرایی که صرع ژنتیکی دارند، ضعف و کاهش تأخیر در تخلیه های Spike-Wave بروز می کند، امّا در تزریق سیستمیک، نتیجه آن توقّف فوری تخلیه است (Polack and Charpier, 2009).

شکل ۱-۱- ساختار مولکول اتوسوکسیماید

۱-۶- مکانیسمهای اساسی عوارض جانبی داروهای ضدصرع در دوران جنینی

استفاده توأم و طولانی مدّت از داروهای ضدصرع باعث اثرات ناخواسته زیادی در افراد مبتلا و به خصوص در زنان باردار میشود که اثرات خود را در کوتاه مدّت و دراز مدّت به صورت ناهنجاریهای آناتومی و نقصهای رفتاری نشان میدهند. نوروترنسمیترها، کانالهای یونی، رسپتورها و آنزیمهای متابولیک در مغز، مسئول تنظیم فرآیندهای لازم برای رشد مغز هستند و مکانیسم عمل داروهای ضدصرع، اثر بر روی همین سیستمها است (Rogawski and Loscher, 2004). داروهای ضدصرع ممکن است باعث تغییر در رشد و نمو مغز شوند که به وسیله تأثیر بر مرگ سلولی برنامه‌ریزی شده، تکثیر سلولی۱۷، تمایز سلولی۱۸، مهاجرت سلولی۱۹، نوروژنز، آرایش درختی آکسون۲۰، سیناپتوژنز و پلاستیسیته سیناپسی و احتمالاً میلینه شدن اثر خود را میگذارند و میتوانند زمینه ساز نقایص نورولوژیکال بالقوه شوند (Ikonomidou and Turski, 2009). بسته به نوع دارو، تعداد دارو، غلظت و زمان مصرف دارو، کودکانی که در دوران جنینی در معرض داروهای ضدصرع قرار میگیرند، در مقایسه با جمعیت کنترل، دو تا سه برابر بیشتر در معرض خطر ابتلا به ناهنجاریهای مادرزادی هستند (Pennell, 2008). در مادرانی که از داروهای ضدصرع استفاده میکنند، مقدار دارویی که از طریق شیر دادن به نوزاد منتقل میشود نسبت به مقدار دارویی که در دوران بارداری و از طریق جفت منتقل میشود بسیار کمتر است. در انسان تقریباً تمام داروهای ضدصرع آزادانه از سدّ جفت عبور میکنند و در جنین جمع میشوند (Desantis et al., 2011). با این حال داروهایی مانند لاموتریژین، توپیرامات، پریمیدون، زونیسامید، فنوباربیتال و اتوسوکسیماید پتانسیل بالقوّه‌ای برای حضور در شیر مادر دارند (Hovinga and Pennell, 2008).
اثرات جانبی دریافت داروهای ضدصرع بر جنین و نوزاد، از مکانیسمهای مختلف مانند اختلال در متابولیسم فولات و متیونین، شکل‌گیری اپوکسید و ایجاد رادیکالهای آزاد، ایجاد هیپوکسی- ایسکمی، آپاپتوز نورونی و سرکوب نورونی ناشی میشود. در این بین، اختلال در متابولیسم فولات و متیونین، تشکیل اپوکسید و رادیکالهای آزاد و ایجاد هیپوکسی- ایسکمی توسط داروهای ضدصرع میتوانند زمینه‌ساز ناهنجاریهای آناتومی شده و سرکوب نورونی و آپاپتوز نورونی بیشتر در ایجاد نقصهای رفتاری نقش دارند (Meador et al., 2005).

۱-۷- افسردگی

افسردگی یک عارضه شایع در بیماران مبتلا به صرع است. انواع مختلفی از عوامل بیولوژیکی ممکن است زمینه ساز صرع همراه با افسردگی باشند. در بیمارانی که به تازگی صرع آن‌ها تشخیص داده شده است، افسردگی هفت برابر بیشتر از افراد غیر صرعی است
(Mazarati et al., 2007).

۱-۷-۱- ارتباط صرع و افسردگی

صرع لوب تمپورال ۲۱و افسردگی در چندین مکانیسم شامل اختلال در مسیرهای سروتونرژیک، نورآدرنرژیک، گابائرژیک و گلوتامینرژیک وجوه اشتراک دارند (Mazarati et al., 2007). در بیماران مبتلا به اختلال عاطفی، اثربخشی مهارکنندههای بازجذب انتخابی سروتونین با
فعّالسازی متابولیسم منطقهای در ناحیه لیمبیک همراه است. افزایش خطر افسردگی به شدّت با اختلالات متابولیک و ساختاری ناشی از صرع مرتبط است و در افسردگی شدید، کاهش قابل توجّهی در حجم هیپوکمپ مشاهده شده است. تشنجات صرعی نه تنها خطر ابتلا به افسردگی را افزایش میدهند، بلکه شواهد موجود نشان میدهد که صرع، برخی تغییرات نورولوژیک مغز، از جمله تغییر در سیستمهای نوروترنسمیتری مونوآمینی را که زمینهساز افسردگی است باعث میشود. تشنج باعث کاهش در بیان ژن گیرنده سروتونین، افزایش حسّاسیت به افسردگی و کاهش تحرّک در آزمون شنای اجباری موش صحرایی میشود. با وجود ارتباطات آشکار، مکانیسمهای افسردگی در بیماران مبتلا به صرع، به طور ضعیف درک شده‌اند. درجه اهمیت واکنش روانی به حمله صرعی و نیز جزئیات اساس نوروبیولوژیک در افسردگی ناشی از آن بخوبی روشن نشده است (Mazarati et al., 2007).

۱-۷-۲- علل بروز

عوامل ژنتیکی، استفاده طولانی مدت از برخی داروها مانند داروهای کنترل فشار خون؛ قرص‌های خواب و یا قرص‌های پیشگیری از بارداری، وجود اختلالات نوروترنسمیتری در سطح سیناپس‌ها و ابتلا به بیماری‌هایی مانند بیماری قلبی؛ سکته مغزی؛ دیابت؛ سرطان و آلزایمر، صرع یا میگرن می‌توانند علائم افسردگی را در بعضی افراد ایجاد کنند (Koh et al., 2007). علاوه بر سروتونین، نوراپی نفرین و دوپامین در بیماران افسرده اختلال دارند.
تشنجهای صرعی مکرّر میتوانند اختلالات عاطفی و مشکلات روانی را ایجاد کنند (Dodrill, 2004; Levin et al., 1988). بسیاری از بیماران مبتلا به انواع صرع، همچنین اختلالات عاطفی و شخصیتی نشان می‌دهند (Dodrill, 2004). از این اختلالات، افسردگی و اضطراب از همه شایعتر هستند که بیش از ۵۰% بیماران مبتلا به صرع، این اختلالات را دارند (Ettinger et al., 1998). بیماران مبتلا به صرع حالت پرخاشگری، به‌ویژه در طی دوره تشنج یا بعد از تشنج دارند (Devinsky and Vasquez, 1993).
افسردگی یکی از شایعترین اختلالات همراه در بیماران مبتلا به صرع است. فاکتورهای مختلف بیولوژیکی ممکن است زمینه ساز صرع همراه با افسردگی باشد. احتمال یک ارتباط نوروبیولوژیکی بین صرع و افسردگی وارد بحثهای اخیر در مورد این موضوع شده است (Gilliam et al., 2007; Kanner, 2005). میزان بروز افسردگی حاد در بین بیماران مبتلا به صرع، در محدوده ۸ تا ۴۸% است (Hermann et al., 2000). Caplan و همکاران در یک مطالعه بر روی ۱۷۱ کودک مبتلا به صرع دریافتند که میزان شیوع اختلالات عاطفی و اضطراب، ۳۳% در مقایسه با ۶% در کودکان گروه کنترل بدون صرع بود (Caplan et al., 2005). شیوع افسردگی در بیماران مبتلا به تشنج کنترل نشده ۲۰ تا ۵۵% است که به میزان قابل توجّهی بیشتر از میانگی

دسته بندی : No category

دیدگاهتان را بنویسید